武漢肺炎COVID-19預防、支持性治療到恢復，採取分階段免疫生理學及策略

 最新研究提出了一種改善 COVID-19 臨床結果的循證策略。基於COVID疾病發展的四個階段：預防、感染、炎症和康復。有新證據表明SARS-CoV-2 病毒可能會逃避先天免疫反應，又可以殺死巨噬細胞。延遲了先天免疫反應和抗原呈遞遲鈍、延遲和減少適應性免疫反應的激活。因此，臨床策略涉及疾病的早期支持患者先天性和適應性免疫反應，目的是及時性和穩健的提高先天性和適應性免疫反應。

在疾病病理觀察，COVID-19 的死亡風險是由於細胞發炎因子風暴相關的炎症機制的過度和持續上調驅動所造成。因此，第二個臨床策略是預防或減輕過度的炎症反應，以防止發生與高死亡率風險有關的細胞發炎因子風暴(Cytokine Storm)。

免疫系統病原體清除機制的臨床支持涉及固有炎症的免疫反應成分的專一性激活。這使得第一個臨床策略（免疫激活）的目標可能與第二個策略（減輕促炎作用）的目標不一致。這就需要對疾病的時間過程進行辨別，並了解在疾病時間過程的每個階段應用整體策略的哪些組成部分。因此回顧了早期研究的證據和機制的現有文獻，提供一種分階段的方法來支持有感染風險、感染、感染期間炎症不斷升級，以及有陰性後遺症風險的患者，得以進入恢復期。

 

COVID-19 的四個階段

臨床醫生將在 COVID-19 的四個階段之一遇到患者，每個階段都需要自己的關注點。

• 預防 - 著重於免疫監視效率和炎症基線水平的降低，以在患者被感染時改善結果，
• 感染 - 強調針對感染的提升免疫力作為，
• 不斷升級的炎症 – 著重於抗炎的應對措施， 
• 恢復——支持側重於解決炎症、抑制纖維化和其他形式的組織損傷、減少功能喪失以及恢復和重新優化功能。由於觀察到患者會復發到炎症升級階段，因此臨床監測必須持續到可能看起來是恢復期的階段。

確定適當的臨床目標和評估實現這些目標的工具的優點，對於臨床結果至關重要。在武漢肺( COVID-19)發展的四個階段中的每一個階段，基礎免疫學的知識都是臨床醫生應用的策略和提供信息。因此，臨床醫生必須了解基礎免疫學為臨床決策提供信息，以便對正在展開的臨床過程做出適當的反應。如圖描述整個循環的應對基本結構。對於習慣於與慢性病患者一起工作的臨床醫生，必須認識到急性病固有的不同模式和過程，並且尋求急性護理支持。

 

免疫學框架

COVID-19 中的新證據表明，SARS-CoV-2 病毒對巨噬細胞採用病原體逃避策略，包括延遲巨噬細胞活化以及感染和殺死巨噬細胞。延遲先天免疫反應的能力與宿主感染可在症狀出現前 2 至 14 天發生的觀察結果一致。在根據總淋巴細胞百分比（未分化組成細胞）對患者進行分層的前瞻性檢查中，在兩個時間點測量，淋巴細胞減少最顯著 (<5%) 的患者死亡率顯著高於總淋巴細胞 <20% 的患者與死亡率相關的淋巴細胞減少症意味著巨噬細胞和樹突狀細胞 (DC) 無法對上皮細胞衍生的病原體相關分子模式 (PAMP) 和損傷相關分子模式 (DAMP) 做出反應，因此實現最佳成熟以識別並最終呈遞抗原到幼稚的 T 細胞，以參與適應性免疫系統。適應性免疫細胞擴增失敗是淋巴細胞減少的一個主要因素。最初一輪免疫反應的弱點也可能使得當 T 細胞和 B 細胞的擴增，經歷隨後的定時分化收縮時，可能仍然有足夠的病毒留下來使得疾病症狀的激增，被稱為第二波疾病。

在實驗室環境中，SARS-CoV-2 也已被證明會感染 MT-2 實驗性 T 細胞，但不會在其中複製。中東呼吸綜合徵 (MERS) 的一項研究表明，MERS 冠狀病毒在受感染的 T 細胞中誘導細胞凋亡（程序性細胞死亡）。在 SARS-CoV-1 實驗模型中，強大的病毒複製伴隨著延遲的 I 型干擾素 (IFN-I) 信號傳導，產生炎症反應和肺免疫病理學，從而降低存活率。早期 IFN-I 給藥改善了免疫病理學，表明在感染過程的早期支持有效的免疫反應可能是有用的。

在 SARS-CoV-2 感染中，如果巨噬細胞和 DC 在啟動有效抗原呈遞以激活適應性免疫系統之前就被病毒破壞，那麼病毒載量最高的那些細胞的表現可能最差。預計更高的病毒載量會破壞更多的巨噬細胞和 DC，並更果斷地抑制戰勝病毒所需的免疫激活。正如所觀察到的那樣，這可能有助於理解為什麼衛生保健工作者由於反復接觸受感染的患者而可能暴露於大量病毒載量中，因此患嚴重疾病的風險更大。

除了針對社會隔離、消毒和相關方法的適當措施外，該觀點還表明支持有效激活先天免疫系統的重要性，無論是在易感染的個體在感染前，還是作為對受感染個體的早期干預。然而，針對病原體的每一種免疫反應都固有地伴隨著炎性細胞因子活化的逐漸增加。此外，對宿主組織的損害還導致嗜中性粒細胞，巨噬細胞和其他免疫元件的補充募集到感染性損害的部位。這種反應有利於病原體清除。但是，如果有利於炎症過程消退階段的信號化學反應未能將趨勢轉向消退，它也可以驅動更多損傷、更多趨化性以募集免疫元素，並創造炎症循環激活的潛力。這種上調循環涉及炎性細胞因子化學及其相關的後遺症，如過氧化物質的產生和氧化壓力激增，可能導致 COVID-19 疾病的死亡，其特徵是細胞發炎因子風暴、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、感染性休克、器官衰竭和其他無法控制促炎症相關的因素激活。

當前還有一個問題，即是否應將嚴重形式的 COVID-19 患者肺部觀察到的情況描述為 ARDS。許多急診科和重症監護室的醫生報告說，他們的大多數嚴重感染患者的肺部並不像 ARDS 那樣僵硬，但在屍檢時幾乎所有人都存在廣泛的微血管損傷。這些觀察結果與本文 NETosis 部分描述的微血管血栓形成機制一致。對此理解正在不斷發展，並認識到隨著時間的推移，細節將變得更加清晰。

當患者感染 SARS-CoV-2 的時間過程開始轉向炎症的上調和肺、心臟、腎臟或其他器官或組織的損傷時，護理重點可能需要從強調支持免疫系統激活強調過度炎症反應的下調。一方面與抗病原體免疫反應不足相關的挑戰，另一方面與抗炎免疫反應相關的挑戰已經過審查。因此，必須注意分階段護理和支持 SARS-CoV-2 感染患者的方法，重點是在疾病過程的不同階段提供不同的戰略支持。

中心任務

在用於抗病毒監測的早期充分免疫激活與維持支持宿主存活的安全炎症水平之間的相互作用是通過完全解決促進輕度疾病進展的關鍵。如果炎症過程變得足夠活躍，由此產生的肺損傷會產生更多的組織碎片，這些碎片構成 DAMP，這將導致進一步的炎症。如果該強化循環變得足夠活躍，患者可能會進入細胞因子風暴、呼吸窘迫症(ARDS)、感染性休克、心臟或腎臟損傷以及與 COVID-19 死亡風險相關的其他因素。

免疫系統對病原體作出反應的過程包括固有的炎症作用。重要的是要認識到，“炎症”不是一個簡單的上升和下降的過程，而是相互關聯的過程的編排，其編排通常包括激活的化學反應—以及消退調節，過程中涉及許多因素，決定總合的結果。任何和所有刺激、激活和增強免疫系統識別和殺死任何病原體（包括 SARS-CoV-2 病毒）能力的方法都必須涉及免疫系統產生細胞和生化反應，不限於但包括適當的炎性細胞因子的產生。免疫系統是一個深度互連的反饋迴路系統，平衡（蛋白酶/抗蛋白酶；氧化/抗氧化）和補償過程（炎症/炎症消退）。無法避免這種影響。

充分激活> 適當的免疫反應 > > 病原體根除和触發分解階段化學 > 分解

過度活化> 上皮和內皮組織損傷 > DAMPs/PAMPs > 進一步產生炎性細胞因子 > 免疫元素（中性粒細胞、巨噬細胞等）流入增加 > 更多損傷 > 循環（無法解決）

因此，任何涉及支持抗病原性免疫反應的臨床干預都需要引入並保持洞察力，因為過度的炎症激活或偏向氧化應激的風險可能會驅使患者表達潛在的過度炎症反應。對於每一位患者，都有一個動態的、多因素的方程來決定他們相互關聯的系統的狀態，例如具體的炎症過程（本身是多因素的）、分解化學和其他調節機制的有效性，以及他們總體的宿主防禦反應——所有這些都是針對任何合併症或既存狀況/疾病的背景。在臨床環境中製定方法時，需要有洞察力地解決這組變量。對於一些患者來說，對特定係統進程的擔憂可能無關緊要。對於那些因 SARS-CoV-2 感染可能因更具侵襲性或廣泛性的疾病而產生大量發病率和/或死亡風險的人來說，過度的炎症激活是一個需要一致、高度臨床關注的問題。由於有些情況下，年輕、健康、健康的患者死於 COVID-19，這種辨別力必須適用於每一種情況。

整體而言，除了預防措施的執行影響病情的發展，其中隔離可減少接觸病毒的機會，而接種疫苗與提升抵抗力則是與病毒進行直接的對決，避免病情的發展，而對於感染患者，輔助支持性的藥物與補充品是應當的，而異戊烯基化合物、類黃酮、蜂膠、薑黃素、DHA、多酚、阿特比靈C、有機酸與植物固醇 …等等具有抗發炎與平衡免疫反應的天然物，以降低免疫系統過度活化，其功能長久以來已被確認，而且副作用低，取得門檻也低，因此在護理支持與提升修復機能的替代方案方面是值得推廣的。

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2020年蜂膠影響SARS-CoV-2感染機制和改善COVID-19疾病發展的研究彙報

 蜂膠是蜜蜂採集從植物滲出物混合蜂蠟而產出的物質

       來自於彙整256篇與非典型肺炎相關的研究報告，發現長期以來一直用於傳統草藥中的蜂膠，廣泛的被作為保健和免疫系統的促進劑。在COVID-19大流行已經重新引起了全球對蜂膠產品的興趣。幸運的是，SARS-CoV-2感染機制的各個方面蜂膠化合物都有潛在作用效果。SARS-CoV-2進入宿主細胞的特徵是病毒刺突蛋白與細胞血管緊張素轉化酶2（ACE2）和絲氨酸蛋白酶TMPRSS2相互作用。該機制涉及PAK1過表達，PAK1過表達是一種激酶，正是冠狀病毒誘發的肺部炎症、纖維化和免疫系統抑制的主因。蜂膠成分對ACE2，TMPRSS2和PAK1信息傳遞路徑具有抑制作用。此外，蜂膠的抗病毒活性已在體外和體內實驗被證明。在臨床前研究中，蜂膠促進促炎細胞因子的免疫調節，包括減少IL-6，IL-1β和TNF-α過表達。這種免疫調節涉及單核細胞和巨噬細胞，以及Jak2 / STAT3，NF-kB和炎症小體途徑，從而降低了細胞因子免疫風暴綜合症（晚期COVID-19疾病的主要死亡因素）的風險。蜂膠還顯示出有望用於治療COVID-19患者特別危險的各種合併症，包括呼吸系統疾病，高血壓，糖尿病和癌症。具有一致的生物活性特性。鑑於當前由COVID-19大流行引起的緊急情況和有限的治療選擇，蜂膠被認為是一種有前途且相關的安全治療選擇，但選擇可鑑定、標準化的商品與食用有效劑量及安全劑量也至關重要。

       由於COVID-19大流行病對人類健康和經濟的影響，因此引起了嚴重關注。它比最近在世界範圍產生影響的流感和其他類型的疾病更具致命性，迫使各國採取不尋常的措施，例如限制旅行，關閉學校，企業和許多可以與每個人接觸的地方其他。為了減少疾病的影響，已經採取了各種公共保健策略，但是由於病毒繼續傳播，通常通過無症狀的患者，其有效性是有限的。不幸的是，用於確定人們是傳染病還是以前被感染的測試尚不能廣泛使用，往往成本高昂，而且經常無法提供及時而準確的結果。已經提出並測試了多種治療選擇。但是，大多數人需要在臨床試驗中獲得更可靠的數據，然後才能廣泛且安全地使用它們。

       天然產物在歷史上已被廣泛用於幫助避免和減輕疾病，被認為是SARS-CoV-2感染的輔助治療方法，因為它們通常價格便宜，可廣泛獲得，並且幾乎沒有不良副作用。一些已被證明具有抗病毒活性。使用自然療法的一個重要優勢是，患有其他健康問題或有輕度流感相關症狀但又沒有能力或勇氣去拜訪已經人滿為患的醫療機構的人們，可以採取簡單而廉價的措施來減少這種疾病的發生。 SARS-CoV-2感染的影響。在現行的應應對策是施打疫苗、隔離措施，隨著人們逐漸嘗試適應新的生活模式，減少社會距離，避免“非現場作業”的人們返回工作場所。然而待在家裡的措施不能有效地減緩已感染者的內外壓力，而從事照顧患者的醫護人員也需要減低風險。在這種情況下，任何可能有助於改善疾病進展的選擇都也需要有安全的替代作為，如提升保護力以幫助減少這種致命疾病的影響。

考慮到COVID-19大流行造成的大量死亡和其他類型的損害，迫切需要找到已被批准為安全的，有可能抑制新冠狀病毒，降低其傳染性和/的治療方法。或減輕感染症狀。沿著這條路線，蜂膠及其成分成為潛在的候選材料，可以幫助減少SARS-CoV-2感染的病理生理後果。COVID-19的病毒感染的特徵在於病毒刺突蛋白和與人體中的血管緊張素轉化酶2（ACE2）之間的結合。刺突蛋白的激活是透過蛋白酶（如TMPRSS2）所誘導的，因此蛋白酶在病毒感染中起重要作用。進入後人體後接著是胞吞作用，冠狀病毒感染引起PAK1上調誘發肺部炎症、肺纖維化和其他重要死亡因素的激酶。增加PAK1水平也抑制適應性免疫應答，有利於病毒複製。SARS-CoV-2感染與趨化因子和活化的促炎性細胞因子水平升高有關，導致非典型肺炎的發展，並伴有快速呼吸障礙和肺衰竭。免疫/炎症現象（例如細胞因子釋放綜合徵）在SARS-CoV-2感染譜圖中已顯示出重要作用。這些機制與器官功能障礙相關的因素多於病毒負荷本身。沿著這一思路，一項回顧性觀察研究發現，與輕度疾病患者相比，重度COVID-19患者的促炎細胞因子（如IL-6，IL-1和TNF-α）的血清水平更高。各種合併症與嚴重的COVID19症狀相關，患者需要重症監護的機會更大。這些包括高血壓和糖尿病。此外，COVID19患者的死亡率是那些患有心血管疾病，慢性呼吸道疾病高得多，糖尿病。有大量證據表明，用蜂膠治療可以緩解這些狀況。這包括在糖尿病、高血壓和心血管疾病。蜂膠具有特別相關的SARS-CoV的-2感染的屬性，如免疫系統強化，降低病毒複製，和抗炎作用。

蜂膠的特性

        蜂膠是衍生自植物分泌物的產物，植物主要通過生產二次代謝物質及植物化學物質(萜類、類黃酮、多酚與有機酸等)來抵禦病原體，其中許多已被提取並用於醫學。蜜蜂收集植物防禦物質包括多酚和萜類化合物。研究報告顯示有望抑制人類冠狀病毒的植物化合物，包括所有類黃酮成分，如槲皮素、楊梅素異戊二烯基山奈酚、香豆酸和咖啡酸等等。蜜蜂辨識這些抗菌特性，並有選擇地收集植物所分泌的物質製成蜂膠，用以保護蜂群。蜜蜂生產和使用蜂膠的發展趨勢是這些社會性的蜜蜂比單獨的昆蟲物種所具有的免疫基因比較少。所以為了蜂群的健康與生命週期的延續，蜜蜂食用蜂膠可增強免疫反應並維護既有的益菌群，以對付的外來的細菌攻擊。

蜂膠的組合物根據在每個區域可用的植物種類而變化，由於這種可變性會影響其藥物特性，因此產品的鑑定、分級與製程是影響商品功效主要關鍵。近幾十年來，已證明蜂膠普遍具有抗微生物、抗病毒、抗炎、免疫調節、抗氧化劑和抗癌特性。蜂膠在歷史上已被廣泛用於減輕各種疾病。除其他天然替代品外，它還被認為是SARS-CoV-2感染的輔助治療方案之一，因為它通常價格低廉，可廣泛獲得併且很少引起不良副作用。某些蜂膠的藥用價值很高，例如巴西綠色蜂膠，主要是由蜜蜂從特定植物酒神菊(Baccharis dracunculifolia)嫩芽上收集的絨毛黏液混合蜂蠟所製成，含有5~7％的青蒿素C(又名阿特比靈C，學名為Artepillin C)，這成份最初是從茵陳蒿中分離出來含有異戊二烯基的香豆酸化合物。在確定蜂膠的植物來源之後，可以製成植物提取物以開發有用的產品，例如藥用漱口水。但是，這些植物提取物的藥用性能通常比蜜蜂製成的蜂膠要來的差。

為何蜂膠適合做為預防COVID-19的替代方案

        在天然藥物的替代品，蜂膠已被廣泛研究，並已廣泛應用於許多國家的消耗。例如，蜂膠產品（如喉嚨噴霧劑和提取物）由巴西的數百家公司生產，並在全國幾乎所有藥房中作為保健品出售，在實踐中證明它們可以安全食用。這些蜂膠產品和原料的製造，從巴西公司出口到亞洲國家，包括日本，韓國和中國。蜂膠在中、日、俄、韓國的醫學中的重要性從2013年註冊的含蜂膠產品的專利數量中可以看出，其中在中國約有1200份，日本、俄羅斯和韓國各有300-400份。自2013年以來，美國專利局已申請了大約1400項與蜂膠相關的新專利。日本科學家已經分離出巴西的各種蜂膠成分併申請了專利，證明了其有用性。實際上，蜂膠具有廣泛的藥理特性具有抗菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生蟲、保肝和免疫調節活性，可做為一種飲食補充品，健康的人和病人都可以食用蜂膠作為預防性措施和治療方法。

蜂膠可為抗病毒物質

        蜂膠已針對多種病毒性疾病生物體進行了測試；最初的成功促使人們進行研究，以確定最有用的成分，可以對其進行修飾以生產更具活性和特異性的藥物。即通過在蜂膠動物模型與建議用於人類控制來控制病毒包括流感、單純皰疹病毒2型和HIV。使用第一型單純皰疹病毒的鼠模型評估了中的三種不同類型的巴西綠蜂膠乙醇提取物。顯示不僅具有直接的抗HSV-1作用，而且還刺激了針對小鼠皮內HSV-1感染的免疫活性。

根據在體外模型培養細胞的報導，蜂膠對DNA和RNA病毒（脊髓灰質炎病毒，單純皰疹病毒和腺病毒）具有抗病毒活性。在蜂膠濃度為30 ug / ml的情況下，針對脊髓灰質炎病毒和皰疹病毒獲得了最佳結果，對後者的抑制率為99.9％。槲皮素，另一種蜂膠成分，具有相同的效果，但僅在針對各種人類單純皰疹病毒株進行測試的最高濃度（60 ug / mL）下，細胞內復制減少了約65％，同時降低了牛皰疹的傳染性病毒，人腺病毒，人冠狀病毒和牛冠狀病毒約有50％。輪狀病毒減少了70％的效果。

蜂膠的用法與用量

        蜂膠的臨床試驗已經在世界各地進行，經研究員評估成人最常用的劑量是500毫克/天。但是，非臨床試驗表明可以耐受更高的劑量並且可能是有用的。500 mg /天的劑量相當於30滴蜂膠萃取物（固成含量為11％w / v），每天3至4次，用約100 ml的水稀釋或3至4單位/天等量萃取物的膠囊。為了預防起見，通常服用30滴/天或2粒膠囊。考慮在嚴重的COVID-19病例中，高於500毫克/天的劑量可能是有用的。
在產品選購上，建議含膠在10％以上，相當於100mg/ml,以下提供四款蜂膠成分分析，以偏油性去樹脂的商品保健效益較高。如圖所示
TP:台灣綠蜂膠 20％(操作時稀釋5倍)，含有異戊二烯類黃酮偏油溶性
BP:巴西蜂膠噴霧 (未稀釋) ，成份不足沒有吸光的點
LP:加拿大蜂膠  (未稀釋)，判定屬水溶性
BGP:巴西綠蜂膠 25％ (未稀釋)，判定含有親油及親水的成份

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