2021年5月30日 星期日

武漢肺炎COVID-19預防、支持性治療到恢復,採取分階段免疫生理學及策略

 最新研究提出了一種改善 COVID-19 臨床結果的循證策略。基於COVID疾病發展的四個階段:預防、感染、炎症和康復。有新證據表明SARS-CoV-2 病毒可能會逃避先天免疫反應,又可以殺死巨噬細胞。延遲了先天免疫反應和抗原呈遞遲鈍、延遲和減少適應性免疫反應的激活。因此,臨床策略涉及疾病的早期支持患者先天性和適應性免疫反應,目的是及時性和穩健的提高先天性和適應性免疫反應。

在疾病病理觀察,COVID-19 的死亡風險是由於細胞發炎因子風暴相關的炎症機制的過度和持續上調驅動所造成。因此,第二個臨床策略是預防或減輕過度的炎症反應,以防止發生與高死亡率風險有關的細胞發炎因子風暴(Cytokine Storm)。

免疫系統病原體清除機制的臨床支持涉及固有炎症的免疫反應成分的專一性激活。這使得第一個臨床策略(免疫激活)的目標可能與第二個策略(減輕促炎作用)的目標不一致。這就需要對疾病的時間過程進行辨別,並了解在疾病時間過程的每個階段應用整體策略的哪些組成部分。因此回顧了早期研究的證據和機制的現有文獻,提供一種分階段的方法來支持有感染風險、感染、感染期間炎症不斷升級,以及有陰性後遺症風險的患者,得以進入恢復期。

 


COVID-19 的四個階段

臨床醫生將在 COVID-19 的四個階段之一遇到患者,每個階段都需要自己的關注點。

  • 預防 - 著重於免疫監視效率和炎症基線水平的降低,以在患者被感染時改善結果,
  • 感染 - 強調針對感染的提升免疫力作為,
  • 不斷升級的炎症 著重於抗炎的應對措施, 
  • 恢復——支持側重於解決炎症、抑制纖維化和其他形式的組織損傷、減少功能喪失以及恢復和重新優化功能。由於觀察到患者會復發到炎症升級階段,因此臨床監測必須持續到可能看起來是恢復期的階段。

確定適當的臨床目標和評估實現這些目標的工具的優點,對於臨床結果至關重要。在武漢肺( COVID-19)發展的四個階段中的每一個階段,基礎免疫學的知識都是臨床醫生應用的策略和提供信息。因此,臨床醫生必須了解基礎免疫學為臨床決策提供信息,以便對正在展開的臨床過程做出適當的反應。如圖描述整個循環的應對基本結構。對於習慣於與慢性病患者一起工作的臨床醫生,必須認識到急性病固有的不同模式和過程,並且尋求急性護理支持。

 

免疫學框架

COVID-19 中的新證據表明,SARS-CoV-2 病毒對巨噬細胞採用病原體逃避策略,包括延遲巨噬細胞活化以及感染和殺死巨噬細胞。延遲先天免疫反應的能力與宿主感染可在症狀出現前 2  14 天發生的觀察結果一致。在根據總淋巴細胞百分比(未分化組成細胞)對患者進行分層的前瞻性檢查中,在兩個時間點測量,淋巴細胞減少最顯著 (<5%) 的患者死亡率顯著高於總淋巴細胞 <20% 的患者與死亡率相關的淋巴細胞減少症意味著巨噬細胞和樹突狀細胞 (DC) 無法對上皮細胞衍生的病原體相關分子模式 (PAMP) 和損傷相關分子模式 (DAMP) 做出反應,因此實現最佳成熟以識別並最終呈遞抗原到幼稚的 T 細胞,以參與適應性免疫系統。適應性免疫細胞擴增失敗是淋巴細胞減少的一個主要因素。最初一輪免疫反應的弱點也可能使得當 T 細胞和 B 細胞的擴增,經歷隨後的定時分化收縮時,可能仍然有足夠的病毒留下來使得疾病症狀的激增,被稱為第二波疾病。

在實驗室環境中,SARS-CoV-2 也已被證明會感染 MT-2 實驗性 T 細胞,但不會在其中複製。中東呼吸綜合徵 (MERS) 的一項研究表明,MERS 冠狀病毒在受感染的 T 細胞中誘導細胞凋亡(程序性細胞死亡)。在 SARS-CoV-1 實驗模型中,強大的病毒複製伴隨著延遲的 I 型干擾素 (IFN-I) 信號傳導,產生炎症反應和肺免疫病理學,從而降低存活率。早期 IFN-I 給藥改善了免疫病理學,表明在感染過程的早期支持有效的免疫反應可能是有用的。

 SARS-CoV-2 感染中,如果巨噬細胞和 DC 在啟動有效抗原呈遞以激活適應性免疫系統之前就被病毒破壞,那麼病毒載量最高的那些細胞的表現可能最差。預計更高的病毒載量會破壞更多的巨噬細胞和 DC,並更果斷地抑制戰勝病毒所需的免疫激活。正如所觀察到的那樣,這可能有助於理解為什麼衛生保健工作者由於反復接觸受感染的患者而可能暴露於大量病毒載量中,因此患嚴重疾病的風險更大。

除了針對社會隔離、消毒和相關方法的適當措施外,該觀點還表明支持有效激活先天免疫系統的重要性,無論是在易感染的個體在感染前,還是作為對受感染個體的早期干預。然而,針對病原體的每一種免疫反應都固有地伴隨著炎性細胞因子活化的逐漸增加。此外,對宿主組織的損害還導致嗜中性粒細胞,巨噬細胞和其他免疫元件的補充募集到感染性損害的部位。這種反應有利於病原體清除。但是,如果有利於炎症過程消退階段的信號化學反應未能將趨勢轉向消退,它也可以驅動更多損傷、更多趨化性以募集免疫元素,並創造炎症循環激活的潛力。這種上調循環涉及炎性細胞因子化學及其相關的後遺症,如過氧化物質的產生和氧化壓力激增,可能導致 COVID-19 疾病的死亡,其特徵是細胞發炎因子風暴、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、感染性休克、器官衰竭和其他無法控制促炎症相關的因素激活。

當前還有一個問題,即是否應將嚴重形式的 COVID-19 患者肺部觀察到的情況描述為 ARDS。許多急診科和重症監護室的醫生報告說,他們的大多數嚴重感染患者的肺部並不像 ARDS 那樣僵硬,但在屍檢時幾乎所有人都存在廣泛的微血管損傷。這些觀察結果與本文 NETosis 部分描述的微血管血栓形成機制一致。對此理解正在不斷發展,並認識到隨著時間的推移,細節將變得更加清晰。

當患者感染 SARS-CoV-2 的時間過程開始轉向炎症的上調和肺、心臟、腎臟或其他器官或組織的損傷時,護理重點可能需要從強調支持免疫系統激活強調過度炎症反應的下調。一方面與抗病原體免疫反應不足相關的挑戰,另一方面與抗炎免疫反應相關的挑戰已經過審查。因此,必須注意分階段護理和支持 SARS-CoV-2 感染患者的方法,重點是在疾病過程的不同階段提供不同的戰略支持。

中心任務

在用於抗病毒監測的早期充分免疫激活與維持支持宿主存活的安全炎症水平之間的相互作用是通過完全解決促進輕度疾病進展的關鍵。如果炎症過程變得足夠活躍,由此產生的肺損傷會產生更多的組織碎片,這些碎片構成 DAMP,這將導致進一步的炎症。如果該強化循環變得足夠活躍,患者可能會進入細胞因子風暴、呼吸窘迫症(ARDS)、感染性休克、心臟或腎臟損傷以及與 COVID-19 死亡風險相關的其他因素。

免疫系統對病原體作出反應的過程包括固有的炎症作用。重要的是要認識到,炎症不是一個簡單的上升和下降的過程,而是相互關聯的過程的編排,其編排通常包括激活的化學反應以及消退調節,過程中涉及許多因素,決定總合的結果。任何和所有刺激、激活和增強免疫系統識別和殺死任何病原體(包括 SARS-CoV-2 病毒)能力的方法都必須涉及免疫系統產生細胞和生化反應,不限於但包括適當的炎性細胞因子的產生。免疫系統是一個深度互連的反饋迴路系統,平衡(蛋白酶/抗蛋白酶;氧化/抗氧化)和補償過程(炎症/炎症消退)。無法避免這種影響。

充分激活> 適當的免疫反應 > > 病原體根除和触發分解階段化學 > 分解

過度活化> 上皮和內皮組織損傷 > DAMPs/PAMPs > 進一步產生炎性細胞因子 > 免疫元素(中性粒細胞、巨噬細胞等)流入增加 > 更多損傷 > 循環(無法解決)

因此,任何涉及支持抗病原性免疫反應的臨床干預都需要引入並保持洞察力,因為過度的炎症激活或偏向氧化應激的風險可能會驅使患者表達潛在的過度炎症反應。對於每一位患者,都有一個動態的、多因素的方程來決定他們相互關聯的系統的狀態,例如具體的炎症過程(本身是多因素的)、分解化學和其他調節機制的有效性,以及他們總體的宿主防禦反應——所有這些都是針對任何合併症或既存狀況/疾病的背景。在臨床環境中製定方法時,需要有洞察力地解決這組變量。對於一些患者來說,對特定係統進程的擔憂可能無關緊要。對於那些因 SARS-CoV-2 感染可能因更具侵襲性或廣泛性的疾病而產生大量發病率和/或死亡風險的人來說,過度的炎症激活是一個需要一致、高度臨床關注的問題。由於有些情況下,年輕、健康、健康的患者死於 COVID-19,這種辨別力必須適用於每一種情況。

整體而言,除了預防措施的執行影響病情的發展,其中隔離可減少接觸病毒的機會,而接種疫苗與提升抵抗力則是與病毒進行直接的對決,避免病情的發展,而對於感染患者,輔助支持性的藥物與補充品是應當的,而異戊烯基化合物、類黃酮、蜂膠、薑黃素、DHA、多酚、阿特比靈C、有機酸與植物固醇 …等等具有抗發炎與平衡免疫反應的天然物,以降低免疫系統過度活化,其功能長久以來已被確認,而且副作用低,取得門檻也低,因此在護理支持與提升修復機能的替代方案方面是值得推廣的。




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