於2005年6月的癌症研究期刊
腫瘤細胞固有及獲得耐藥性是抗癌化學療法失敗的主要原因。傳統上多重耐藥性（Multidrug-Resistant簡稱MDR），是指細胞具有減緩化學藥物活性的特性，主要機制是細胞會將細胞毒素(抗癌藥物)透過轉運蛋白送到細胞外，使得藥劑難以發揮殺死腫瘤細胞的作用(圖一)，相對造成正常細胞的生存壓力。目前研究文獻指出細胞膜上有幾種轉運蛋白（ABC transporter）參與MDR作用，包括P-糖蛋白（MDR1 / ABCB1），多重耐藥蛋白（MRP1 / ABCC1），以及最近發現的乳腺癌耐藥蛋白（ABCG2 / BCRP / MXR / ABCP）。這些轉運蛋白(屬於ATP水解酵素)位於細胞膜中，並利用ATP水解的能量排出多種藥物。ABCG2是“半轉運蛋白”，必需形成二聚體轉運蛋白才有活性，但也有被檢測出有四聚體或更高形式的寡聚體的型式存在。目前針對ABCG2使用藥物有米托蒽醌(mitoxantrone)，喜樹鹼衍生物，甲氨蝶呤和蒽環類藥物作為抑制劑。
圖一 網址：https://www.researchgate.net/profile/Norman_Saunders/publication/325221328/figure/fig4/AS:661770511323139@1534789793926/Efflux-transporters-at-the-blood-brain-barrier-These-are-mainly-ATP-binding-cassette.png
儘管底物譜與P-糖蛋白高度重疊，但抑製劑並非如此，這可能解釋了使用P-糖蛋白抑製劑規避臨床MDR的嘗試失敗的原因。ABCG2的廣泛組織分佈還支持其在控制重要藥理屏障滲透性中的作用。因此，ABCG2抑製劑不僅作為臨床耐藥性的逆轉劑，而且還可以通過提高口服生物利用度，血漿半衰期以及腦和胎兒的滲透性來改善化療藥物的藥物動力學，因此受到廣泛關注。
圖二 異戊二烯基白楊素的及衍生物的相關圖解
最近科學家詳盡地研究了天然和半合成類黃酮P-糖蛋白（調節劑）MRP1，以及相關的線蟲和酵母多藥物轉運機制。黃酮類化合物是多酚化合物大家族的其中一員(圖二)，在植物中分佈廣泛。目前已在臨床試驗中描述夫拉平度（一種類黃酮樣細胞週期抑製劑）對ABCG2有拮抗特性，因此分析了類黃酮調節轉運蛋白活性的能力，並發現了對某些類黃酮衍生物也具有效抑制活性。若干報告描述了許多天然類黃酮具有抑制ABCG2過度表達的功能，選擇性的對腫瘤細胞有抑制誘導藥物排出的作用，或逆轉多重耐藥性的細胞，但沒有發現類黃酮結構與活性之間有相關性。我們的目的是通過篩選許多結構相關的衍生物，建立抑制野生型ABCG2轉運抗癌藥物米托蒽醌外排關聯性。
圖三：異戊二烯類黃酮殺腫瘤細胞 IC50測試結果
目前的結果表明，疏水性類黃酮6-異戊二烯基白楊素是一種有效的抑製劑，其效率比白楊素高15倍(圖三)。有趣的是，R482T突變限制了這種依賴異戊二烯作用，而甲氧基白楊素的抑制能力甚至有所提高，尤其是對羅丹明(多環螢光染料)轉運的抑制力。6-異戊二烯基白楊素和甲氧基白楊素都能促使ABCG2-轉染細胞對米托蒽醌有更高的敏感度，但是對正常的細胞的毒性是低的，並且與P-糖蛋白或MRP1無明顯相互作用。因此台灣綠蜂膠屬於異戊二烯類黃酮這些化合物可以被認為有潛在臨床意義，並具特異性且有效的ABCG2調節劑。
期刊出處：https://cancerres.aacrjournals.org/content/65/11/4852
